Síndrome de Tatton Brown Rahman
Introducción
El Síndrome de Tatton Brown Rahmn (STBR), también denominado Síndrome de sobrecrecimiento DNMT3A, es una patología genética rara, causada por variantes en el gen DNMT3A.
El STBR fue descrito por primera vez en el año 2014, y aunque los profesionales médicos continúan identificando más individuos afectados, su incidencia sigue siendo extremadamente baja, con alrededor de 500 casos diagnosticados a nivel mundial hasta el 2021.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas principales de las personas con STBR incluyen:
- Sobrecrecimiento: talla y perímetro cefálico por encima de las gráficas de crecimiento en relación a la edad del paciente y género. Es evidente en edad ya infantil, y también en edad adulta.
- Discapacidad intelectual: aunque es variable está presente en todas las personas con este diagnóstico. Mayoritariamente es moderada aunque hay personas con afectación leve y también con afectación severa.
- Rasgos faciales: cejas horizontales, incisivos centrales prominentes, fisuras palpebrales descendentes, son características sutiles pero distintivas de las personas con TBRS y que pueden ayudar a identificar el diagnóstico.
Además de estas manifestaciones clínicas principales, las personas con este diagnóstico pueden presentar de forma variable:
- Hipotonía (bajo tono muscular)
- Trastorno de neuroconducta. Incluyendo manifestaciones sugestivas de trastorno de espectro autista
- Patología psiquiátrica
- Epilepsia
- Manifestaciones cardiológicas. Algunas personas pueden presentar cardiopatía congénita y/o dilatación de aorta evolutiva
- Manifestaciones músculo-esqueléticas: hipermobilidad articular, esocliosis, pie plano
- Malformaciones renales y de vías urinarias (criptorquidia, malformaciones renales, etc.)
- Manifestaciones gastrointestinales (estreñimiento, reflujo gastroesofágico, etc.)
- Manifestaciones odontológicas
- Manifestaciones respiratorias (apnea central del sueño)
Dado que se trata de una enfermedad genética de reciente descripción aún se está conociendo el espectro clínico de manifestaciones y la historia natural.
Relación con predisposición a tumores
Las mutaciones en DNMT3A, cuando son adquiridas en las células sanguíneas a lo largo de la vida (también llamadas mutaciones somáticas), son conocidas como impulsoras del desarrollo de la leucemia en personas sin STBR. Por este motivo, los investigadores están trabajando si STBR está vinculado a un aumento del riesgo de leucemia. No hay evidencias todavía que STBR esté relacionado de forma directa con leucemia u otras neoplasias (tumores). Pero sí que hay diversas publicaciones en que se recogen personas con TBRS y tumores. Aunque por el momento no hay que plantear un seguimiento específico, sí que es relevante buscar atención médica ante sintomatología inexplicada y valorar todas las opciones diagnósticas en ese contexto.
Manejo clínico y seguimiento
Dadas las manifestaciones clínicas que pueden presentar las personas con STBR se recomienda realizar un seguimiento clínico multidisciplinar encaminado a mejorar el manejo de las personas con este diagnóstico.
Evaluaciones recomendadas después del diagnóstico inicial en personas con síndrome de Tatton-Brown-Rahman
| Sistema/Preocupación | Evaluación | Comentario |
| Constitucional | Medición de peso, longitud/altura y circunferencia de la cabeza | Para evaluar la macrosomía |
| Desarrollo | Evaluación del desarrollo | Incluir evaluación motora, adaptativa, cognitiva y del habla y el lenguaje Evaluación para la intervención temprana / educación especial |
| Neuroconductual/ Psiquiátrico | Evaluación neuropsiquiátrica | Para personas de > 12 meses: detección de preocupaciones, incluidos trastornos del sueño, TDAH, ansiedad y/o hallazgos que sugieran TEA. |
| Neurológicos | Evaluación neurológica | Considere la posibilidad de realizar una resonancia magnética cerebral si los síntomas clínicos lo indican. Considere el electroencefalograma si las convulsiones son una preocupación. |
| Musculoesquelético | Ortopedia / Medicina física y rehabilitación / Evaluación de fisioterapia y terapia ocupacional | Para incluir la evaluación de: Motricidad gruesa y motricidad fina Hiperlaxitud articular y/o cifoescoliosis Movilidad, AVD y necesidad de dispositivos adaptativos Necesidad de fisioterapia (para mejorar la motricidad gruesa) y/o terapia ocupacional (para mejorar la motricidad fina) |
| Cardiovascular | Ecocardiograma basal | Para evaluar los defectos cardíacos estructurales y la dilatación aórtica |
| Respiratorio | Polisomnografía | Evaluar la apnea del sueño si los síntomas clínicos lo sugieren |
| Genitourinario | Examen de criptorquidia en hombres | Considerar la evaluación del reflujo vesicoureteral 1 en aquellos con antecedentes de infecciones urinarias recurrentes. |
| Hematológico/ Linfático | Considere el CBC con diferencial | Informar a los pacientes y sus familias sobre el riesgo potencial de neoplasia maligna hematológica, con énfasis en el conocimiento de los síntomas. No existe un régimen de cribado basado en la evidencia, pero se debe adoptar un umbral bajo para la investigación de neoplasias malignas en caso de síntomas. |
| Genético Asesoramiento | Por profesionales de la genética 2 | Obtener un pedigrí e informar a las personas afectadas y sus familias sobre la naturaleza, el MOI y las implicaciones de TBRS para facilitar la toma de decisiones médicas y personales. |
| Apoyo familiar y recursos | Evalúe la necesidad de: Recursos comunitarios o en línea, como Parent to Parent; Participación del trabajo social para el apoyo de los padres; Derivación de enfermería a domicilio. |
1.Lo que puede incluir ecografía renal y/o cistouretrograma miccional (VCUG)
2. Genetista médico, asesor genético certificado, enfermera genética avanzada certificada
Tratamiento de las manifestaciones en individuos con síndrome de Tatton-Brown-Rahman
| Manifestación/Preocupación | Tratamiento | Consideraciones/Otros |
| Obesidad | Se recomienda la derivación a un dietista y los consejos de estilo de vida que lo acompañan. | |
| Retardo/ Discapacidad intelectual | Ver Problemas de Manejo de Retraso en el Desarrollo / Discapacidad Intelectual. | |
| Conductual/ Diagnósticos psiquiátricos | Tratamiento estándar por psicólogo/psiquiatra | |
| Epilepsia | Tratamiento estandarizado con ASM por neurólogo experimentado | Muchos MAPE pueden ser efectivos; ninguno ha demostrado ser eficaz específicamente para TBRS. Educación de los padres/cuidadores 1 |
| Hiperlaxitud articular | Tratamiento estándar incl. PT y/o OT | |
| Cifoescoliosis | Tratamiento estándar por ortopedista | |
| Cardiopatías congénitas / Dilatación aórtica | Tratamiento estándar por cardiólogo | |
| Apnea del sueño | Tratamiento estándar por otorrinolaringólogo y/o especialista en medicina del sueño | |
| Criptorquidia | Tratamiento estándar por urólogo | |
| Leucemia aguda | Tratamiento estándar por hematólogo/oncólogo | |
| Familia/Comunidad | Asegurar la participación adecuada del trabajo social para conectar a las familias con los recursos, el respiro y el apoyo locales. Coordinar la atención para administrar múltiples citas de subespecialidades, equipos, medicamentos y suministros. | Evaluación continua de la necesidad de participación en cuidados paliativos y/o enfermería domiciliaria Considere la posibilidad de participar en deportes adaptados u olimpiadas especiales. |
1. La educación de los padres/cuidadores con respecto a las presentaciones comunes de convulsiones es apropiada. Para obtener información sobre las intervenciones no médicas y las estrategias de afrontamiento para los niños diagnosticados con epilepsia, consulte la Caja de herramientas de la Epilepsy Foundation.
Tratamiento
No existe tratamiento para el Síndrome de Tatton Brown Rahman. Las necesidades individuales pueden variar mucho, algunos son capaces de vivir de forma independiente con mínima ayuda, mientras otros requieren apoyo intensivo de por vida y atención médica.
Debido a esta variabilidad, es importante recopilar una evaluación exhaustiva de las necesidades específicas de cada persona.
El gen
Los genes son instrucciones que existen en las células de nuestro cuerpo y controlan el desarrollo y funcionamiento de nuestro organismo. Existen unos 20.000 genes, cada uno de ellos con una orden diferente para la producción de una proteína concreta con una misión específica. Si se daña o se altera un gen puede dar lugar a un trastorno o a una enfermedad genética. Estos cambios en los genes se conocen como mutaciones (o variantes). En STBR las manifestaciones clínicas están causadas por alteración en el gen DNMT3A.
La proteína producida por el gen DNMT3A está involucrada en un proceso llamado DNA metilación, el cual ayuda a las células a determinar qué genes están activados o desactivados.
Tenemos dos copias de cada gen, una recibida de nuestro padre y otra de nuestra madre. A su vez, cuando tenemos hijos, les pasamos a ellos (bien en el espermatozoide o bien en el óvulo) una sola copia de cada uno de nuestros genes.
STBR sigue un patrón de herencia dominante. Las enfermedades dominantes son la consecuencia de un daño o alteración en una sola copia de un gen (heterocigotas). Se llama dominante precisamente porque la copia dañada domina sobre la otra copia sana del mismo gen.
Aunque todas las personsa con STBR presentan mutaciones en DNMT3A, la ubicación de la mutación en el gen no es la misma para todos los individuos.
Parece que la mayoría de las mutaciones surgen de cambios espontáneos en el gen (llamadas mutaciones de novo), en lugar de mutaciones heredadas de los progenitores. Sin embargo, algunas personas pueden haber heredado la variante DNMT3A de un progenitor (madre o padre), afecto por tanto de la misma condición aunque las manifestaciones clínicas pueden ser variables. En algunos casos la variante genética en los progenitores puede no estar en todas las células del organismo sino solo en ciertos tejidos. Esto se debe a que la mutación a veces puede ocurrir más tarde en el desarrollo. En esta situación hablamos de mosaicismo (porque la persona presenta células con y sin la mutación). Las manifestaciones en estas personas pueden ser variables en función de la afectación de los diferentes tejidos. Las personas con mosaicismo/patrón mosaico podrían tener la mutación en DNMT3A incluso sólo en las células reproductivas, en los espermatozoides o los óvulos, también llamada línea germinal. Esto incrementa el riesgo de recurrencia en la futura descendencia de la persona y, por tanto, cuando se identifica una variante genética en DNMT3A es relevante cursar el estudio a los progenitores.
En una patología dominante, como en el STBR, una persona afecta por esta entidad, tiene un riesgo del 50%, de transmitir el gen alterado a la descendencia para cada uno de los hijos, independientemente de que sean varones o mujeres, el riesgo es siempre el mismo = 50%. Es relevante cursar estudio genético de los progenitores para determinar si se trata de un cambio nuevo en la persona o heredado (ya sea en todas las células o en mosaico). Esta información es relevante para poder realizar asesoramiento genético y reproductivo